來源：劍橋大學(xué)（University of Cambridge）

圖片 Credit：劍橋大學(xué)（University of Cambridge）

研究人員提出了一種策略，通過使用手性陽離子使過渡金屬催化的化學(xué)反應(yīng)對映選擇性。這項工作是在羅伯特·菲普斯博士的研究小組中進行的。

羅伯特說，以前，雖然手性陽離子被廣泛用作有機催化劑，但將它們引入由過渡金屬催化的化學(xué)反應(yīng)中來控制反應(yīng)的對映選擇性卻很少。現(xiàn)在，經(jīng)過兩年的努力和團隊的努力，他們成功地做到了。

他說，他們發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究成果“從本質(zhì)上證明了一個概念，即你可以做到這一點，而且可以在一種具有挑戰(zhàn)性的反應(yīng)類型上做到這一點，而這種反應(yīng)類型在現(xiàn)有的方法中已經(jīng)證明是困難的。”。

Phipps小組開發(fā)了合成藥物等小分子的方法。在過去幾年中，他們致力于開發(fā)能夠控制化學(xué)反應(yīng)中位置選擇性的催化劑，即精確控制化學(xué)反應(yīng)發(fā)生在分子上的哪個點。他們通過開發(fā)過渡金屬催化劑的配體來實現(xiàn)這一目的，這些配體將催化劑固定在分子上的特定位置。

他們一直在尋找進一步細化配體的方法，使之不僅具有位置選擇性，而且具有對映選擇性。對映體是分子的左手和右手的鏡像。關(guān)鍵是要能夠從它們產(chǎn)生的兩種對映體中選擇哪一種，從而選擇它具有哪種“利手”特性。

因為當分子的一個對映體可能產(chǎn)生期望的治療效果時，另一個對映體可能根本不會產(chǎn)生任何效果，或者可能帶來不想要的副作用。此外，對映體的手性或“手性”對于確保其在生物系統(tǒng)中如何相互作用的精確性至關(guān)重要。

“大自然本身以多種方式表現(xiàn)出手性。蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的，它們以一種對映體的形式自然存在，即它們是單手的。“加上DNA具有螺旋狀的手性，”羅伯特解釋說所以作為合成化學(xué)家，我們能夠把小分子作為單一的對映體是非常重要的。當我們將一個小分子放入一個我們希望它具有治療效果的生物系統(tǒng)中時，例如，“左手”對映體可能與“右手”對映體完全不同。

三年前，該小組開發(fā)了一種用于過渡金屬催化劑的配體，用于控制C-H活化反應(yīng)中的位置選擇性，這是一種在制藥工業(yè)中廣泛應(yīng)用的有用反應(yīng)，通常使用過渡金屬催化來實現(xiàn)。他們通過使用一種常見的聯(lián)吡啶配體支架并在其上附著一個陰離子磺酸鹽基團來實現(xiàn)這一目的。

將這個陰離子（或帶負電的）基團連接到支架上后，他們需要一個帶正電的成分來平衡它。在他們之前的工作中，研究人員使用了一種磨碎的陽離子（四丁基銨）來起這個作用，最初只是為了提供鹽在有機溶劑中的溶解度。但是他們意識到“我們有機會在這里引入一種手性陽離子，這種陽離子可能參與反應(yīng)的過渡態(tài)，并對其產(chǎn)生一定的影響，”羅伯特解釋說。所以他們開始探索這是否可能。

博士生喬治熱那夫（Georgi Genov）首先提出了這一想法，最終又有兩名博士生，詹姆斯杜斯韋特（James Douthwaite）和大衛(wèi)吉布森（David Gibson）以及一名博士后研究員安蒂拉赫登帕里（Antti Lahdenperä）參與了這一想法。他們用天然抗瘧疾奎寧衍生的手性陽離子取代了非手性四丁基銨陽離子。通過這樣做，他們發(fā)現(xiàn)他們不僅可以控制反應(yīng)的位置選擇性，而且還可以控制反應(yīng)的對映選擇性，用多功能的C-B鍵取代芳香環(huán)上的C-H鍵。

喬治亞說：“這種轉(zhuǎn)變的優(yōu)化過程相當復(fù)雜。然而，在發(fā)現(xiàn)正確的陽離子和反應(yīng)條件后，我們發(fā)現(xiàn)該體系非常普遍，允許我們使用兩種非常不同的底物類別一種是新的立體中心位于碳原子處，另一種是位于磷原子處。后者非常令人興奮，因為手性磷化合物的合成更具挑戰(zhàn)性。”

迄今為止，已經(jīng)有非常成熟的方法與過渡金屬進行對映選擇性反應(yīng)，但它們通常依賴于將某種手性直接引入與金屬相連的配體支架中，“這種方法可能有缺點，這意味著它在某些情況下不起作用，”羅伯特說。

“我們知道，這些手性陽離子，我們正在使用的類型，是真正的特權(quán)，因為它們已用于其他類型的不對稱催化。但它們幾乎沒有與過渡金屬一起使用。因此，如果我們能潛在地將這些特殊的手性陽離子與反應(yīng)性過渡金屬結(jié)合起來，那么也許我們在進行不對稱過渡金屬催化方面有了一種全新的、完全不同的思路。”

他補充道：“我們很高興看到將其推廣到其他真正有用的過渡金屬催化反應(yīng)中，在這些反應(yīng)中存在著對映選擇性的挑戰(zhàn)。具體來說，我們想看看我們是否能利用這一策略實現(xiàn)以前不可能實現(xiàn)的對映選擇性反應(yīng)。”

More information: Georgi R. Genov et al. Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation, Science (2020). DOI: 10.1126/science.aba1120

Journal information: Science

原文網(wǎng)址：https://phys.org/news/2020-03-metal-catalyzed-reactions-enantioselective-chiral-cation.html

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